Denise Faustman, MD, PhD, dikenal di banyak kalangan sebagai salah satu tokoh yang paling kontroversial dalam penyelidikan penawar diabetes jenis 1 (T1D). Dia mengumpulkan berjuta-juta dolar dan gelombang harapan dengan kerjanya tetapi juga berjaya dijauhi oleh komuniti penyelidik. Namun dia melarang maju dengan pendekatan inovatif berdasarkan vaksin untuk menyembuhkan, tidak pernah membiarkan penentang menghalangnya.
Ini kisahnya.
Bermotivasi sebagai anak
Dilahirkan di Royal Oak, Michigan, Dr. Faustman kini memimpin Makmal Imunobiologi di Massachusetts General Hospital (MGH) dan Harvard Medical School di Boston.
Semasa kecil, Faustman ingat betapa dia tidak menyukai nada dan pendekatan umum pakar pediatriknya.
"Dia sangat parah dan tidak banyak bercakap," kata Faustman. "Saya fikir saya dapat melakukan pekerjaan yang lebih baik daripada lelaki ini."
Oleh itu, dia berangkat untuk menjadi doktor, melakukan banyak penyelidikan di sekolah menengah dan kolej. Selama satu dekad selepas kuliah, Faustman memperoleh gelar MD, PhD, dan pasca doktoral, selalu didorong oleh semangat untuk penyelidikan.
Dia bekerja sebagai doktor langsung di klinik diabetes selama beberapa tahun tetapi memberitahu DiabetesMine bahawa dia mendapati pekerjaan itu dipenuhi dengan memberi berita buruk kepada pesakit, diikuti dengan ceramah "Debbie Downer" mengenai gula darah, kolesterol, komplikasi, dll. Akhirnya, dia kembali ke penyelidikan.
"Saya suka bertanya, jadi saya fikir mungkin akademik adalah cara yang baik," jelas Faustman, yang mula bekerja di Washington University School of Medicine di St. Louis dengan Dr. Paul Eston Lacy yang legendaris, yang terkenal sebagai perintis sel pulau kecil pemindahan sebagai rawatan berpotensi untuk diabetes.
Lacy juga merupakan yang pertama dalam penyelidikan diabetes yang mengenal pasti dan mengasingkan sel-sel yang mengeluarkan insulin dari pankreas tikus.
Kerja pemindahan awal
"Kerja saya dengan Lacy difokuskan pada membuat sel pulau" tidak kelihatan, "memindahkan pekerjaan ke hadapan manusia sehingga kami tidak perlu memberi pesakit ubat imunosupresif setelah transplantasi," jelas Faustman.
Pada saat Faustman meninggalkan Universiti Washington, mereka telah melakukan pemindahan sel pulau pertama pada tahun 1989 dengan harapan bahawa penyembuhan untuk T1D sudah hampir tiba. Penyelidikan ini juga merupakan penyumbang penting dalam pembentukan organisasi yang berfokus pada T1D JDRF.
"Itu satu-satunya tempat di dunia yang mengasingkan sel pulau kecil," kata Faustman. "MGH dan Harvard merekrut saya - mereka menempatkan saya di makmal untuk memulakan pengasingan dan pemindahan sel pulau kecil."
Kerja transplantasi sel pulau kecil awal Faustman difokuskan pada menempatkan pulau pada pesakit dengan T1D yang juga menjalani pemindahan buah pinggang.
"Kami tahu jika mereka sudah menggunakan barang-barang yucky - ubat imunosupresif - untuk pemindahan ginjal, itu adalah peluang yang baik untuk transplantasi sel pulau."
Dalam beberapa minggu hingga beberapa bulan, Faustman dan pasukannya di Harvard akan mendapati bahawa sel-sel pulau mati ketika ginjal masih berfungsi dengan baik.
"Kami mungkin melakukan 8 hingga 12 transplantasi sebelum kami mendapat jawapan buruk yang jelas," kenang Faustman.
Hari ini, memandangkan apa yang kita tahu mengenai serangan berterusan sistem kekebalan pada sel pankreas, hasil ini tidak mengejutkan. Walau bagaimanapun, pada masa itu - akhir tahun 80-an dan awal 90-an - penyelidik diabetes beroperasi dengan anggapan bahawa sistem imun menyerang hanya sekali, pada masa diagnosis.
Mengongkong komuniti
"Setelah melihat begitu banyak transplantasi yang gagal, saya berkata," Hei, tunggu sebentar. Terdapat jelas masalah autoimun yang masih berlaku di sini, '' kenang Faustman. “Itu adalah pengalaman pertama saya dalam menjatuhkan masyarakat. Mereka hanya menganggap autoimun sudah hilang, tetapi ada segelintir dari kami yang mengangkat tangan dan menunjukkan bahawa autoimun masih menjadi masalah besar dan kami tidak begitu popular. "
Sudah tentu, sepanjang dekad berikutnya, idea bahawa autoimun berterusan pada orang dengan T1D menjadi diterima secara meluas.
"Ketika kami mulai mengatakan bahawa sel-sel pulau bukan penawar diabetes, ketika itulah saya seharusnya mempelajari keseluruhan 'tutup mulut' jika anda akan menentang ke mana wang itu pergi."
Faustman memulakan pendekatannya yang tidak konvensional dengan fokus pada vaksin Bacillus Calmette Guerin (BCG) generik, kerana induksi Tumor Necrosis Factor (TNF) dan sel pengatur T yang diketahui, yang mempunyai kemampuan untuk membunuh sel-sel T yang buruk yang menyebabkan T1D.
Hasil awalnya pada tikus makmal menimbulkan banyak kegembiraan, tetapi oleh kerana penyelidik lain tidak dapat menghasilkan semula hasilnya, keraguan di kalangan komuniti saintifik mulai menyebar. JDRF, penyokong utama penyelidikan penyembuhan, enggan menyokongnya.
Walaupun begitu, dia memulakan ujian klinikal intervensi kekebalan pertama pada orang yang menghidap diabetes jangka panjang, dan bukan hanya orang yang menghidap diabetes baru.
Pada tahun 2018, dalam langkah yang belum pernah terjadi sebelumnya, JDRF dan Persatuan Diabetes Amerika (ADA) mengeluarkan pernyataan bersama yang memberi amaran kepada masyarakat untuk tidak terlalu bersemangat dengan penyelidikannya. Mereka menyatakan kajiannya sangat kecil ukurannya dan "penemuan itu menimbulkan pertanyaan yang memancing pemikiran tetapi bukan jawaban pasti" yang diperlukan sebelum karyanya dapat disebut-sebut sebagai suatu keberhasilan.
Penembusan atau tidak?
Tetapi Faustman mengatakan jika anda melihat banyak penemuan yang dia dan rakannya lakukan selama bertahun-tahun, mereka sering dibantah pada masa itu dan kemudian diterima 10 tahun kemudian ketika penyelidik lain mengejar.
Dia memberikan senarai contoh dogma ilmiah awal yang ditentang oleh Faustman dan rakan-rakannya - yang kemudian ternyata benar:
- Mengenal pasti sistem imun masih menyerang sel beta penghasil insulin lama setelah diagnosis awal
- Mengenal pasti hasil T1D sebahagian besarnya dari perubahan pada sel CD8 "miseducated", selain peranan yang diterima dengan baik untuk sel CD4
- Mengesahkan hormon TNF dapat membunuh sel-sel CD8 yang "buruk" dan mendorong sel-sel T yang bermanfaat
- Mengenal pasti kebanyakan orang dengan T1D terus mengeluarkan pelbagai insulin dan C-peptida selama beberapa dekad setelah diagnosis awal
- Mengenal sel islet mempunyai penanda kelas-1 HLA yang mengesan perkembangan sel T yang buruk dan penemuan "kecacatan intraselular hilir di jalur sensitif TNF."
- Menunjukkan BCF yang disebabkan oleh BCG, yang membalikkan T1D tahap akhir pada tikus
"Kami selalu berusaha melakukan perkara-perkara inovatif," kata Faustman, yang terus maju meskipun kurangnya sokongan yang lebih luas dari komuniti penyelidikan T1D.
"Hampir setiap kejayaan besar dalam sejarah perubatan bermula sebagai kontroversi. Saya tidak peduli apa yang orang katakan selama ini jujur, "tambah Faustman. "Seperti yang dikatakan oleh Daniel Moynihan, 'Setiap orang berhak atas pendapat mereka sendiri, tetapi bukan fakta mereka sendiri.'"
Penyokong diabetes dan pengarang James Hirsch menyimpulkan kontroversi Faustman dengan cara ini: “Di dunia sains yang tenang, dia adalah pemikir yang tidak konvensional, dia melakukan eksperimen yang tidak dilakukan oleh orang lain, dan dia mengabdikan hidupnya untuk tujuannya. Dia juga mengacau bulu kerana mempromosikan karyanya dan menarik perhatian. Flamboyance tidak dikagumi dalam sains, dan beberapa serangan terhadapnya adalah bersifat peribadi dan tidak adil. Tetapi masalahnya yang lebih besar, dan alasan JDRF menolak permintaannya selama bertahun-tahun, berpusat pada kebolehulangan penyelidikannya dan keseluruhan pekerjaannya. "
Membiayai kerjanya: Hubungan yang tidak dijangka
Setelah jutawan Lee Iacocca kehilangan isterinya, Mary McCleary, akibat komplikasi T1D, dia bertekad untuk melaburkan sebahagian kekayaannya untuk mencari penawar penyakit ini dan memulakan Yayasan Keluarga Iacocca.
Dikenal terutamanya untuk pengembangan Ford Mustang, Iacocca adalah eksekutif automobil yang berjaya di Ford Motors dan juga mendapat penghargaan kerana menghidupkan kembali Chrysler Corporation pada tahun 80-an.
"Suatu hari, saya berada di pejabat saya dan lelaki ini muncul," kenang Faustman. Ia adalah George Cahill, seorang penyelidik diabetes terkenal, kepemimpinan kanan di Pusat Diabetes Joslin di Boston, dan presiden Institut Perubatan Howard Hughes yang lalu.
"Dia berkata, 'Saya sangat berminat dengan karya anda dan saya menyukai kenyataan bahawa anda berminat dengan imunologi manusia," kenang Faustman. "Dia mengatakan dia telah terpilih [oleh Iacocca] untuk mencari orang muda melakukan sesuatu yang inovatif."
Hasilnya adalah program hibah kecil yang difokuskan pada limfosit diabetes - dan Yayasan Keluarga Iacocca telah memberikan sumbangan kewangan untuk penyelidikannya sejak itu, termasuk sejumlah $ 10 juta untuk ujian klinikal Tahap Inya.
Di antara itu dan penderma swasta yang lain, Makmal Faustman telah mengumpulkan lebih dari $ 22 juta selama bertahun-tahun dan terus mengumpul dana secara aktif.
Bermula dengan vaksin BCG
Vaksin BCG yang menjadi tumpuan penyelidikan diabetes Faustman telah ada selama lebih dari 100 tahun, terutama terkenal dengan kemampuannya melindungi manusia dari tuberkulosis.
Pada mulanya, penggunaan BCG untuk merawat T1D dilakukan dengan harapan ia dapat menghentikan sistem kekebalan tubuh daripada memusnahkan sel beta penghasil insulin yang berharga.
Tetapi pada awal tahun 2000-an, Faustman berusaha menggunakan BCG untuk meningkatkan kadar hormon yang dikenali sebagai TNF. Sudah terbukti bahawa orang dengan penyakit autoimun kekurangan TNF. Dengan meningkatkan TNF, Faustman bertujuan untuk menghilangkan sel T yang mematikan sel beta dan meningkatkan jumlah sel pengatur T, yang kemudian akan membantu pankreas menghasilkan sel beta baru.
Pada mulanya, Faustman berusaha mencari pengeluar farmaseutikal untuk membincangkan penghasilan sumber baru TNF, tetapi mereka mendapati ia terlalu mahal, hanya bertahan beberapa minit setelah diberikan di dalam tubuh manusia, dan berpotensi mematikan jika anda menerima terlalu banyak.
"Sebaliknya, vaksin BCG adalah ubat sederhana yang digunakan untuk vaksin di seluruh dunia, jadi mengapa kita berusaha membuat ini?" Faustman bertanya.
Percubaan Tahap I Faustman
Dalam percubaan tikus, vaksin BCG berkesan pada tikus diabetes yang hampir mati, jadi Faustman melanggar norma dalam penyelidikan diabetes dan memilih orang dengan diabetes jangka panjang untuk berpartisipasi dalam percubaan Tahap I yang dimulakan pada tahun 2007.
"Pada waktu itu, kami khawatir kami tidak akan mempunyai anggaran untuk merekrut pesakit baru," kata Faustman.
Pada akhirnya mereka dapat menggunakan vaksin BCG untuk merawat T1D pada 9 peserta - yang semuanya telah hidup dengan penyakit ini selama 15 hingga 20 tahun. Hasil awal kurang memuaskan.
Pada 22 minggu, tidak ada perubahan dalam hasil A1C atau pengeluaran insulin. Faustman memang menemui perubahan kecil pada biomarker, seperti sel pengatur T dan sel C-peptida. Walau apa pun, dia mengatakan bahawa penemuan ini tidak akan terasa seperti kemenangan bagi mereka yang hidup dengan beban T1D sehari-hari.
Pada masa yang sama, penyelidikan menggunakan vaksin BCG pada pesakit sklerosis permulaan baru diterbitkan, dan ia sangat mengesankan.
"Data itu menunjukkan bahawa BCG mencegah kambuh, menunjukkan dalam scan MRI bahawa lesi [di otak] tidak berkembang, dan beberapa bahkan membalikkan," kenang Faustman. "Dan penemuan ini berlaku setelah tahun dua dan tiga tahun memulakan rawatan dengan BCG. BCG menghentikan penyakit ini dan menghasilkan pemulihan otak. "
Penyelidikan ini menyebabkan Faustman membuka semula kajian BCGnya sendiri, yang ditutup setelah percubaan 22 minggu yang dirancang selesai.
"Kami melihat data dan pemikiran kami," Mengapa kami fikir kami akan melihat data yang bermakna secara klinikal pada 22 minggu? "Kami menyedari bahawa kami perlu membuka semula kajian itu dan melihat hasil jangka panjang."
Sudah tentu, apabila mereka membawa setiap peserta kembali tiga hingga empat tahun selepas vaksinasi BCG, mereka mendapati perubahan ketara.
"Kami mulai dengan melihat A1C mereka," jelas Faustman, "dan itu bukan penemuan yang halus."
Tiga tahun setelah menerima BCG, setiap peserta mengalami penurunan A1C 10 hingga 18 peratus, dan keperluan insulin mereka telah menurun sekurang-kurangnya sepertiga.
Dia mengatakan banyak orang mempersoalkan pilihannya untuk memasukkan pesakit jangka panjang dan bukannya baru didiagnosis. Tanggapannya: "Ada kepercayaan bahawa setelah anda menghidap penyakit ini, dan mengalaminya selama bertahun-tahun, sudah terlambat. Tetapi bukankah itu yang diinginkan orang ramai: Rawatan untuk orang yang menghidap diabetes selama bertahun-tahun? "
Titik kritikan yang lain adalah ukuran sampel hanya sembilan pesakit. "Apabila anda melihat sebuah kajian kecil dengan kepentingan statistik yang besar, ini bermakna semua orang memberi respons terhadap rawatan tersebut," katanya.
Juga, Faustman dan pasukannya menunggu satu tahun untuk menerbitkan hasil percubaan Tahap I mereka, dan kemudian melakukan susulan lima tahun yang lebih komprehensif, yang diterbitkan pada tahun 2018. Dia mengatakan bahawa mereka "menolak untuk menerbitkan penemuan sehingga kita dapat lebih memahami apa yang menyebabkan pembetulan stabil dan jangka panjang dalam kadar gula darah dan penurunan sepertiga dalam keperluan insulin. "
Meneroka hasilnya sendiri
"Kami telah melihat dengan seksama apa yang dilakukan pankreas dengan memberikan glukagon dan mengambil darah. Hanya terdapat sedikit kesan rembesan insulin. Tidak mungkin jumlah kecil ini dapat menjelaskan penurunan A1C dari 8.5 hingga 7.0 peratus, ”jelas Faustman.
"Adakah ini perubahan ketahanan insulin?" mengenang Faustman dari tekaan spekulatif mereka yang seterusnya.
Perkara yang mahal untuk diuji, mereka menghantar serum pesakit ke Metabolon, makmal unik yang menganalisis biokimia, genetik, dan banyak lagi.
Hasilnya: tidak ada perubahan ketara dalam ketahanan insulin ketika dinilai untuk metabolit yang sesuai dengan perubahan metabolik ini.
Namun, apa yang mereka dapati adalah peningkatan besar dalam "metabolisme purin." Purin adalah asid urik yang terkumpul dalam darah - tetapi mengapa BCG mempengaruhi ini?
"Ketika kami melihat lebih dalam untuk memahami hal ini, kami menjadi sangat sadar bahawa pada awalnya, [orang yang menghidap diabetes] mempunyai kesan metabolik yang belum pernah dijelaskan sebelumnya," jelas Faustman. "Orang dengan diabetes jenis 1 menggunakan lebih banyak fosforilasi oksidatif daripada glikolisis untuk tenaga."
Fosforilasi oksidatif tidak menggunakan gula untuk bahan bakar dibandingkan dengan glikolisis, yang menggunakan tan.
"Ini adalah kekurangan sel darah putih," jelas Faustman. "Kami melihat sistem limfoid pada peserta sebelum mereka memulakan BCG dan mereka tidak menggunakan banyak gula untuk tenaga. Kemudian kami menjaga BCG dan glukosa kini menjadi sumber tenaga utama mereka. Rawatan BCG melancarkan metabolisme limfoid untuk menjadi pengatur kadar gula darah. "
Mengingat bahawa BCG sebenarnya adalah strain tuberkulosis yang hidup tetapi lemah, diketahui bahawa apabila anda menghidap tuberkulosis, ia akan mengubah metabolisme tenaga dengan cara yang sama.
"Hasil terbaik kami adalah yang lebih baik," kata Faustman dari para peserta. “A1C-nya berada pada 5.5 peratus, dia kadang-kadang dapat melepaskan insulinnya selama beberapa bulan. Kemudian dia mungkin melihat gula darahnya mula naik semula dan dia mengembalikan sejumlah kecil insulin. "
Faustman menambah bahawa, anehnya, ketika kadar gula darahnya mulai meningkat dia tidak menghasilkan keton.
“Kami memantau keton di semua peserta kami. Kami fikir alasan dia tidak mengalami ketoasidosis adalah kerana jalan yang membawa kepada penggunaan fosforilasi oksidatif bermula sejurus selepas pengeluaran keton. "
Sekiranya BCG menghalang proses fosforilasi oksidatif sebagai sumber tenaga utama, keton juga tidak berlaku.
"Kami menyedari pada tingkat sistemik bahawa kami dapat mengubah metabolisme gula. Peserta juga mengalami gula darah rendah kerana dos insulin mereka telah menurun begitu banyak. "
Faustman menambah bahawa walaupun mereka tahu BCG dapat menurunkan tahap A1C seseorang sebanyak 10 hingga 18 peratus, mereka belum mencuba rawatan pada kes yang lebih ekstrem dengan A1C melebihi 10 peratus.
"Ini adalah penyakit individu. Mungkinkah hasil rawatan ini bermaksud sebilangan orang akhirnya hanya mengambil sebilangan insulin basal sementara yang lain mungkin memilih untuk hanya mengambil insulin untuk makan? Kami belum tahu, "katanya.
Fasa II: Penyelidikan Faustman hari ini
Hari ini, Faustman dan pasukannya terus mengikuti pesakit yang telah terlibat dalam pelbagai percubaan BCG di makmal, termasuk 150 pesakit dalam percubaan klinikal Tahap II double-blinded yang bermula pada tahun 2015. Anggaran tarikh selesai untuk kajian itu di Laman web ClinicTrials.gov adalah Julai 2023, jangka masa yang panjang.
"Kami sedang membina satu set data yang besar dan terkawal," jelas Faustman. "Sementara menunggu persetujuan oleh FDA, kami berharap tahun ini dapat memulakan percubaan pediatrik pelbagai institusi."
Sehingga kini, dia mengatakan bahawa lebih daripada 236 pesakit telah terlibat dalam ujian BCG sama ada selesai atau mendaftar dan 143 pesakit telah dirawat dengan BCG.
Skeptis percaya bahawa Faustman mungkin akan menarik kakinya setelah menyelesaikan percubaan pada pusingan seterusnya. Dan memandangkan pernyataan bersama JDRF dan ADA yang mendesak berhati-hati dalam menafsirkan hasil Tahap I, ada yang percaya bahawa berdiri dan menyokong Faustman dapat menimbulkan konflik kepentingan bagi pakar lain dalam komuniti yang penyelidikannya dibiayai dan disokong oleh JDRF.
Tetapi siapa tahu? Tekanan ini akhirnya dapat membantunya mendapatkan lebih banyak sokongan dari komuniti penyelidik, tidak seperti apa yang terjadi dengan karya revolusioner Dr. Bernard Fisher yang mencabar norma dalam rawatan barah payudara.
Populariti BCG yang semakin meningkat dalam penyelidikan lain
Sementara itu, penggunaan vaksin BCG untuk merawat keadaan lain semakin popular.
"Salah satu cabaran terbesar kami adalah bukan hanya banyak yang harus kami pelajari mengenai diabetes tipe 1, kami juga banyak belajar tentang BCG," jelas Faustman.
"Sebagai sebahagian daripada gabungan global penyelidik BCG, kami secara asasnya mengubah pemahaman kami tentang bagaimana BCG berinteraksi dengan sistem kekebalan tubuh, berapa lama masa kerja, dan berapa lama ia berlangsung," katanya.
"Saya mendapat panggilan sekurang-kurangnya sekali sebulan dari seseorang yang mengidap fibromyalgia, alergi, autoimun, Alzheimer, dan keadaan lain yang mungkin mendapat manfaat daripada BCG. Terdapat minat global, terutamanya di Eropah dan Australia. Bahkan ada beberapa set data yang sangat menarik yang menunjukkan bahawa regangan BCG yang tepat, pada waktu dan urutan yang tepat, dapat menunda permulaan dan mungkin mencegah diabetes jenis 1. "
Terdapat juga 22 percubaan global yang menggunakan BCG untuk mencegah atau mengurangkan kesan COVID-19. Faustman memperincikan penyelidikan BCG dan COVID-19 dalam karyanya sendiri, menyatakan bahawa banyak kajian menunjukkan terdapat lebih sedikit kes COVID di kawasan di mana vaksin BCG digunakan secara universal. Dr. Faustman adalah penyelidik utama dalam percubaan BCG / COVID-19 pelbagai pusat.
Sudah tentu, ketika populariti BCG meningkat dan data terus berkembang, Faustman telah menemui sekutu baru dan menarik, seperti syarikat insurans kesihatan dan majikan besar, yang memahami nilai campur tangan yang murah dengan dos terhad.
"Saya jauh lebih popular sekarang. Saya mempunyai banyak rakan baru! " dia memerhatikan dengan senang hati memandangkan kekurangan yang dia ambil selama ini.
"Ada minat dari farmasi besar juga, tidak begitu banyak di BCG," kata Faustman. "Mereka tahu kami telah mengenal pasti jalan baru dan mula memikirkan cara baru untuk menyerangnya. Akan menarik untuk melihat apa yang mereka hasilkan. "
Bagi peserta percubaan, mereka tidak pernah terlepas temu janji.
"Saya mempunyai peserta yang menyewa RV di Montana dan memandu ke Boston supaya mereka tidak perlu risau COVID-19 mengganggu janji mereka," kata Faustman dengan rasa syukur. “Peserta kami semua berpendidikan tinggi mengenai penyakit mereka dan bersyukur dapat terlibat. Ini adalah keistimewaan sebenar bagi kakitangan kejururawatan kami. "
Minat orang lain dengan T1D juga terus meningkat.
Faustman mempunyai senarai menunggu pesakit yang panjang dan ingin sekali mendaftar dalam kajian seterusnya - kalau begitu semudah itu.
"Semua orang mesti mendaftar. Anda akan mendapat buletin sekali setahun dengan kemas kini dan diberitahu tentang peluang percubaan yang akan datang.Tetapi percubaan kami sangat sempit dengan perincian khusus tentang berapa lama anda tinggal dengan jenis 1 dan faktor lain yang bermaksud tidak hanya ada yang dapat mengambil bahagian, "jelasnya.
Orang yang mempunyai T1D boleh menghantar e-mel [email protected] untuk mendaftar dan terus mengetahui perkembangan kerja Faustman.
Bagi pengkritik, Faustman bermaksud terus mengabaikannya.
"Penemuan selalu merupakan proses yang mengganggu," kata Faustman. "Saya tidak berada di sini untuk mengesahkan apa yang orang mahu lihat."
-fathers-day.jpg)
