TTP399: Terapi Pil Pertama untuk Diabetes Jenis 1?

Pil baru yang diambil sekali sehari boleh menjadi yang pertama untuk merawat diabetes jenis 1 (T1D).

Sedang dikembangkan oleh syarikat farmasi vTv Therapeutics yang berpusat di North Carolina, ubat masa depan ini disebut TTP399. Itulah moniker tahap penyiasatan yang akhirnya akan diganti dengan nama jenama yang lebih pantas.

Sekiranya ia berjaya dipasarkan, vTv menunjukkan bahawa pil harian ini, yang diambil bersama dengan insulin, boleh bermakna tahap A1C yang lebih rendah, lebih banyak masa glukosa dalam jarak (TIR) ​​tanpa risiko peningkatan hipo atau hiperglikemia (gula darah tinggi atau rendah), penurunan insulin keperluan, dan tidak ada kesan sampingan yang sering menyertai ubat tambahan yang menjanjikan gula darah yang lebih baik.

Sehingga kini, tiada rawatan oral seperti ini untuk T1D. Hanya ada ubat diabetes jenis 2 (T2D) yang serupa, yang sering digunakan oleh penderita T1D “off-label” (yang bermaksud tidak disahkan oleh Pentadbiran Makanan dan Dadah).

"Ini akan membuat sejarah," kata Dr John Buse, pengarah Pusat Diabetes dan Institut Ilmu Terjemahan dan Klinikal di University of North Carolina (UNC) di Chapel Hill School of Medicine.

"Yang paling penting adalah yang pertama yang boleh diluluskan di Amerika Syarikat untuk diabetes jenis 1, dan tidak mempunyai tumit Achilles yang sering kita lihat dengan rawatan lain yang digunakan bersama dengan insulin," katanya.

Apa itu TTP399?

Sebatian molekul kecil ini adalah pengaktif glukokinase selektif hati (GKA), yang bermaksud ia menargetkan hati dan pada dasarnya membantu meningkatkan penderiaan dan tindak balas glukosa semula jadi tubuh.

Bekerja di dalam hati, TTP399 memungkinkan pemprosesan glukosa menjadi lebih cekap menjadi tenaga sehingga gula darah tidak naik secara dramatik seperti yang sebaliknya. (Tahap glukosa darah melonjak setelah makan, terutama setelah makan karbohidrat.)

Sebatian GKA telah menjadi bidang minat dalam pengembangan ubat diabetes sejak tahun 1990-an, terutama untuk T2D, tetapi sering menyebabkan kesan buruk pada orang, dan dengan demikian tidak berjaya untuk rawatan baru seperti yang diharapkan.

Ini adalah yang pertama memberi tumpuan kepada T1D.

Penyelidikan yang menjanjikan

Penyelidikan klinikal menjanjikan janji yang ditawarkan TTP399 untuk rawatan T1D.

Pada bulan Jun 2019, vTv menerbitkan hasil dari bahagian pertama percubaan fasa II dua serangkai yang dijuluki percubaan Simplici-T1.

Kajian “belajar dan sahkan” multisenter ini merangkumi 20 peserta di kedua pam insulin dan CGM pada kaki pertama, menunjukkan penurunan A1C keseluruhan sebanyak 0,6 peratus setelah 12 minggu menggunakan ubat, serta penurunan penggunaan insulin, tanpa hipos atau insiden ketoasidosis diabetes (DKA).

Babak kedua diikuti dengan hasil yang dikeluarkan pada awal 2020, termasuk 85 peserta dengan T1D menggunakan CGM dengan kedua pam insulin dan terapi MDI (suntikan berganda setiap hari) untuk memperluas penyertaan kajian.

Hasil kajian menunjukkan peningkatan A1C seperti leg pertama, dengan analisis sekunder menghilangkan kemungkinan bahawa insulin tambahan bertanggungjawab untuk peningkatan A1C. Secara keseluruhan, pengurangan A1C adalah 0.21 peratus bagi mereka yang mengambil TTP399.

Buse, yang mengetuai kajian, menyatakan bahawa penting dalam mana-mana percubaan klinikal untuk ubat tambahan terapi insulin yang anda pertimbangkan dengan teliti untuk setiap perubahan insulin yang dibuat semasa percubaan. Itu berlaku di sini dan memberikan hasil positif yang sama, katanya.

John Buse

Dua pertiga dari peserta kajian melihat penurunan A1C dan juga penurunan jumlah insulin yang mereka perlukan, katanya - termasuk penurunan sebanyak 11 peratus dalam jumlah insulin yang digunakan untuk dos waktu makan.

Juga mengagumkan ialah bagaimana TIR meningkat kira-kira 2 jam setiap hari bagi mereka yang menggunakan TTP399 selama tempoh percubaan.

"Ini memberitahu saya bahawa sekurang-kurangnya untuk beberapa subset pesakit, ubat ini melakukan apa yang kita mahu," kata Buse, sambil menambah bahawa sejauh ini tidak jelas sama ada semakin sedikit hipos disebabkan oleh penurunan dos insulin.

"Tetapi sekali lagi, kami melihat bahawa hasil ini bukan kebetulan, kerana ia terus terjadi dalam percubaan," katanya.

Sehingga kini, 12 percubaan klinikal telah meneliti sebatian ini, termasuk kajian selama 6 bulan di mana peserta dengan T2D menyaksikan pengurangan A1C yang berterusan dan bermakna serta tidak ada hipoglikemia atau DKA.

Buse mengatakan bahawa dia percaya salah satu aspek TTP399 yang paling banyak mengubah permainan adalah bahawa ia tidak memberikan kesan buruk tradisional, seperti kolesterol atau mual yang lebih tinggi - biasa dalam penyelidikan masa lalu mengenai molekul GKA untuk T2D, dan sering dilihat dengan ubat tambahan yang digunakan bersama dengan insulin.

"Saya sangat bersemangat tentang ini sebagai terapi tambahan untuk diabetes tipe 1 yang dapat digunakan dengan insulin, dan ia boleh memberi kesan yang besar," terutama bagi pesakit yang mengalami dosis insulin tepat, kata Buse.

"Lalat di salap, satu-satunya hal yang membuat saya berhenti dalam keseluruhan cerita ini, adalah bahawa kita masih berbicara tentang segelintir pesakit sekarang," dia mengingatkan.

"Kami pasti memerlukan percubaan yang lebih besar dengan lebih banyak orang, dan lebih banyak laman web di luar UNC. Maka kita akan tahu dengan lebih pasti apa faedahnya, "katanya.

20 tahun dalam pembuatannya

Menariknya, konsep untuk TTP399 muncul kira-kira 20 tahun yang lalu - tepat setelah vTv pertama kali ditubuhkan pada tahun 2000 sebagai TransTech Pharma, menggunakan teknologi proprietari untuk mengembangkan sebatian molekul kecil.

Pada masa itu, gergasi farmasi Novo Nordisk, salah satu "tiga besar" pembuat insulin di seluruh dunia, berminat dengan molekul kecil yang menargetkan GKA di hati tetapi bukan pankreas.

Kemudian-TransTech menggunakan teknologinya untuk menemui molekul kecil tertentu ini dan bekerjasama dengan Novo selama beberapa tahun.

Tetapi lebih dari satu dekad yang lalu, Novo menjauhkan diri dari molekul kecil dan meninggalkan penyelidikan ini; vTv harus menyimpan kompaun TTP399 yang telah dijumpainya, dan meneruskan penyelidikan itu sendiri.

"Kami telah jauh dari ide dengan ubat ini sampai sekarang untuk mengujinya pada jenis 2 dan sekarang memfokuskan diri pada jenis 1," kata CEO vTv Steve Holcombe.

Seorang juara dari Sepanyol

Memimpin penyelidikan TTP399 ini adalah Dr. Carmen Valcarce, naib presiden eksekutif vTv dan ketua pegawai saintifik, yang telah terlibat dengan ubat ini sejak awal.

Seorang penemu dengan namanya melekat pada banyak hak paten selama bertahun-tahun, Valcarce pernah bekerja di Novo Nordisk di luar negara sebagai peneraju projek GKA sebelum meninggalkan Sepanyol pada tahun 2007 untuk bergabung dengan vTv di Amerika Syarikat dan meneruskan penyelidikannya mengenai kompaun ini.

"Sangat luar biasa melihat idenya berkembang dari bawah ke atas, datang dari seberang laut dari Sepanyol bersama suami dan anaknya untuk menjadi warga A.S. dan menjadi sebahagian daripada pasukan kami untuk terus maju," kata Holcombe. "Dia sekarang adalah salah seorang pakar di A.S. dari sudut klinikal dan saintifik, dan mempunyai minat dalam hal ini."

Sebagai sebuah syarikat kecil kira-kira sejam di sebelah barat Segitiga Penyelidikan North Carolina yang berprestij yang dilaburkan oleh universiti penyelidikan utama, vTv mempunyai kira-kira dua lusin pekerja dan memfokuskan pada TTP399 serta tujuh atau lapan molekul kecil lain pada peringkat percubaan klinikal awal hingga tengah.

"Ini adalah kuda utama kami sekarang, dan di mana kebanyakan pelabur kami berminat," kata Holcombe. "Kami rasa kami berada dalam posisi yang unik, dan kami akan terus mendorongnya ke depan."

Mendapatkan pil untuk dipasarkan

Holcombe mengatakan mereka berharap mendapat persetujuan FDA menjelang akhir tahun 2020 untuk memulakan percubaan fasa III dengan lebih banyak peserta dan laman web, dan mula menyelesaikan pelabelan produk.

Sebilangan garis masa itu mungkin bergantung pada kelewatan COVID-19 untuk dapat melakukan ujian penyelidikan klinikal, terutamanya dengan pengambilan darah dan dos ubat yang berlaku secara langsung.

Dengan semua itu, mungkin sekurang-kurangnya satu atau dua tahun lagi sebelum ujian klinikal peringkat akhir terbentuk untuk mulai bergerak ke arah pengkomersialan.

Holcombe menunjukkan bahawa vTv adalah syarikat peringkat klinikal, yang bermaksud mereka mungkin berusaha mencari rakan kongsi yang berminat untuk mendapatkan ubat atau melesenkannya untuk dijual. (Ini tidak biasa dan kerap berlaku di farmasi.)

Ini bermakna setelah TTP399 bergerak melalui penyelesaian penyelidikan klinikal dan penilaian FDA, kemungkinan itu akan dilancarkan dan dijual oleh syarikat farmasi lain - berpotensi bahkan pembuat insulin Novo, yang ada di sana pada awalnya.

"Kami telah berbincang dengan beberapa syarikat farmasi yang lebih besar yang mengatakan bahawa setelah kami mempunyai lebih banyak data untuk ditunjukkan, mereka mungkin berminat. Orang-orang itu berminat kerana mereka ingin membuangnya ke dalam beg ubat dan memberikannya bersama dengan semua barang yang mereka jual, ”kata Holcombe.

Sebagai orang yang hidup dengan T1D selama puluhan tahun, kita juga suka membuang pil sehari-hari yang mudah dan berkesan ke dalam beg ubat kita.